Studio sull'interazione tra cellule staminali mesenchimali e cellule staminali di glioblastoma
Il glioblastoma è il più comune ed aggressivo tumore cerebrale, caratterizzato da una prognosi infausta con una sopravvivenza media dei pazienti di circa 15 mesi. La combinazione di resezione chirurgica, radio- e chemioterapia, non riesce ad ostacolare la ricrescita del tumore. Infatti, la straordinaria capacità del glioblastoma di infiltrare il tessuto cerebrale rende impossibile la sua asportazione completa con la chirurgia, e la resistenza delle sue cellule sia alla radioterapia che ai farmaci citotossici permette alle cellule di riprendere il processo di crescita. Di recente si è scoperto che queste caratteristiche sono fornite da una ristretta popolazione di cellule tumorali, chiamate cellule staminali tumorali (Cst) che, avendo caratteristiche simili alle cellule staminali normali, svolgono un ruolo cardine nello sviluppo e nella diffusione del glioblastoma.

Le cellule staminali mesenchimali (Msc) sono cellule multipotenti che possono essere isolate da diversi tessuti dell’adulto quali il midollo osseo, il tessuto adiposo, il sangue e il tessuto del cordone ombelicale. Per la loro capacità di invadere il microambiente tumorale, mediante la produzione di citochine, chemochine e fattori di crescita, è stato proposto un loro potenziale utilizzo come vettori capaci di trasportare farmaci antitumorali direttamente nel sito di crescita del tumore, in particolare nel glioblastoma in cui la barriera emato-encefalica limita la diffusione dei farmaci al cervello.

La nostra ricerca, grazie a un progetto finanziato dall’otto per mille della tavola Valdese, ha avuto per oggetto lo studio del microambiente in cui si sviluppa la crescita del glioblastoma e che favorisce la crescita e il mantenimento dell’autorinnovamento del tumore per identificare fattori solubili che possano favorire l’invasione di cellule staminali mesenchimali nel tumore e di valutare come queste influenzino la crescita e l’invasività di questo tumore.
In particolare, lo studio dell’interazione tra cellule staminali di glioblastoma e mesenchimali ci ha portato a evidenze sperimentali apparentemente contrastanti che rispecchiano la complessità del microambiente tumorale. Abbiamo infatti dimostrato che l’esposizione di Cst di glioblastoma al mezzo condizionato di cellule mesenchimali, contenente i fattori normalmente prodotti da queste cellule, induce un inaspettato aumento della proliferazione tumorale.

L’analisi del secretoma delle Msc, che valuta il contenuto delle proteine secrete dalle cellule mesenchimali, ha messo in evidenza la presenza di importanti citochine con proprietà pro-angiogeniche e pro-infiammatorie (ad esempio IL-8, MCP1, GRO, IL-6) che possono essere responsabili dell’aumentata proliferazione indotta dal mezzo condizionato.
Al contrario quando le cellule mesenchimali entrano in contatto diretto con le Cst di glioblastoma causano una riduzione della crescita cellulare. Infatti, quando le cellule mesenchimali riescono ad invadere aggregati di cellule di glioblastoma modificandone le capacità di crescita.
Nel complesso questi dati evidenziano come il comportamento della crescita cellulare e della capacità invasiva è sensibilmente modificato dalle modalità di interazione tra le cellule staminali mesenchimali con quelle di glioblastoma: il contatto diretto tra le due popolazioni cellulari può determinare riduzione della proliferazione, mentre le cellule mesenchimali tramite rilascio di fattori solubili possono favorire la crescita delle cellule e la diffusione delle cellule di glioblastoma.

Questi risultati mettono in luce la complessità delle interazioni che si sviluppano nel microambiente tumorale sia a livello di interazioni cellulari che dei fattori rilasciati e che condizionano l’efficacia delle terapie farmacologiche utilizzate per contrastare il glioblastoma. Inoltre evidenziando un possibile effetto di sostegno alla crescita tumorale da parte di citochine rilasciate dalle cellule mesenchimali, i nostri risultati, concordano con dati riportati da altri gruppi nel suggerire una maggiore cautela nell’impiego di cellule staminali adulte come potenziali veicoli di farmaci antitumorali.

Bajetto A., Pattarozzi A., Corsaro A., Barbieri F., Daga A., Gatti M., Pisaturo V., Sirito R., and Florio T. “Different effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells on glioblastoma stem cells by direct cell interaction or via released soluble factors” Frontiers Cellular Neuroscience 11: 312. frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2017.00312/full